第三章　新型抗肿瘤药物不良反应

第一节　消化系统不良反应

一、厌食

（一）反应特点

据统计，肿瘤患者在就诊时有15%～40%食欲缺乏，晚期患者高达60%以上，终末期患者几乎达到100%，应用口服的酪氨酸激酶抑制剂治疗恶性肿瘤时，厌食的不良反应发生率约20%～40%，免疫检查点抑制剂相关药物应用时食欲下降的不良反应发生率＞ 10%。厌食会产生营养不良，影响肿瘤治疗的效果，同时会导致患者免疫功能下降。严重者会导致恶病质，严重威胁患者的生命健康。

诊断营养不良后，更加关键的一步是进行营养不良的筛查和评估。目前营养风险筛查（nutrition risk screening，NRS）被推荐为恶性肿瘤患者营养风险筛查的首选工具，在NRS评分≥3分的情况下，大部分研究显示营养支持有效；而NRS ＜ 3分者虽然没有营养风险，但应在住院期间每周筛查1次。厌食严重程度美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI CTCAE）4.0版分级见表3-1。

（二）发病机制

新型抗肿瘤药物的厌食副作用发生机制尚不明确。营养摄入受脑调控，大脑可整合来自认知、视觉和感觉的刺激信号以及胃肠道活动的信号，脑中的大量信号分子可对食欲产生刺激或抑制作用，而肿瘤影响机体分泌生物活性物质，干扰食欲的调节。缺乏食欲常见于癌症晚期疾病的患者，厌食可能是机体通过适应性反应动员能量储备以维持活动所需的代谢。

（三）一般处理原则

为尽可能减少厌食的发生，可以针对患者不同症状给予个体化饮食护理，包括：①注意休息，保证睡眠时间；②平衡膳食、多饮流质；③营造轻松的用餐环境；④尝试利用调味品加强食物口感，不要强迫患者吃不喜欢的食物；⑤多餐制；⑥保持口腔清洁等。对于已经出现厌食症状的患者，目前尚无特效的处理方法，临床上可应用孕激素类药物、糖皮质激素增加食欲，必要时可加用胃肠动力药物。对于厌食症状严重者可根据不同药物特点应用暂停或减量的方法，必要时给予肠外营养支持。

二、口腔黏膜炎

（一）反应特点

口腔黏膜炎在接受多靶点激酶抑制剂（例如舒尼替尼、索拉非尼和瑞戈非尼等）治疗的患者中发生率为30%～40%，在接受CDK4/6抑制剂哌柏西利治疗的患者中发生率为25%，在接受PARP抑制剂尼拉帕利治疗的患者中为20%，在接受EGFR抑制剂（例如西妥昔单抗、厄洛替尼和达克替尼等）治疗的患者中为10%～40%。大多为轻到中度。口腔黏膜炎损伤可见于多达70%的接受mTOR抑制剂坦罗莫司和依维莫司治疗的患者，严重病例（3级或以上级别）患病率仅4%～8%。一般而言，与传统细胞毒药物所引发的口腔黏膜炎相比，新型抗肿瘤药物引发口腔黏膜炎的严重程度较轻。

口腔黏膜炎可单发或多发于口腔黏膜的任何部位，可能发生口腔疼痛、感觉倒错/黏膜敏感、味觉障碍、吞咽困难、口腔干燥和阿弗他溃疡的症状。口腔黏膜炎的严重程度与药物剂量及连续用药的时间有关，可见部分患者由于对药物特别敏感，同时合并微生物感染，引起致命性黏膜损伤，发生严重的口腔溃疡、溃疡性胃炎甚至出血性肠炎。口腔黏膜炎严重程度NCI CTCAE分级见表3-2。

（二）发病机制

发病机制并不明确，但可能与微创伤愈合不良有关。较年轻的患者发生化疗诱发性口腔黏膜炎的风险相对较高，这可能与其上皮有丝分裂速率较高有关。其他可能影响口腔黏膜炎严重程度的因素包括：营养状况、恶性肿瘤类型、治疗期间的口腔护理质量、治疗前中性粒细胞计数，以及治疗期间使用造血生长因子支持治疗等。

（三）一般处理原则

保持口腔卫生及用无刺激性口腔清洁剂进行口腔消毒可预防并治疗相关症状。应嘱患者早晚用软毛牙刷刷牙，每次餐后用漱口水机械性漱口。保持口腔湿润，避免黏膜干燥。多食高蛋白，清淡饮食，避免辛辣刺激食物。

对已出现口腔黏膜炎者，治疗是支持性的，目的在于控制症状。对于口腔黏膜炎较轻（1～2级）者，在加强口腔卫生的同时，给予补充B族维生素及葡萄糖酸锌等微量元素，并用漱口液处理，防止并发感染，多能自行缓解。对于3～4级口腔黏膜炎者，在1～2级相关处理的基础上，对于口腔疼痛者，给予利多卡因溶液、普鲁卡因溶液、利多卡因凝胶等喷涂于患处，结合患者的实际情况，考虑是否给予全身止痛药和抗焦虑药。对于出现4级口腔黏膜炎者或已并发真菌感染者可用新唑漱口液、制霉菌素片等润漱口腔，并用3%的苏打盐水漱口以预防和治疗真菌感染。对于因口腔黏膜炎而影响进食者，应注意加强营养，必要时给予肠外营养支持治疗。

三、腹泻

（一）反应特点

腹泻是新型抗肿瘤药物最常见的不良反应之一，不同新型抗肿瘤药物腹泻发生情况见表3-3。腹泻严重程度NCI CTCAE分级标准及腹泻患者脱水状况评估分别见表3-4、表3-5。

（二）发病机制

新型抗肿瘤药物引起腹泻的确切机制尚不明朗，其发生的病理生理学改变仍未明确。可能是由于药物损伤肠黏膜的完整性，引起胃肠道黏膜层的破坏、肠黏膜上皮脱落、杯状细胞和隐窝细胞不同比例增加，破坏微绒毛细胞的重吸收功能，减少肠吸收面积引起吸收障碍，同时导致消化功能障碍，共同作用下导致肠胀气、肠痉挛、肠蠕动亢进，使肠内容物迅速排出，从而发生腹泻。此外，当药物对肠黏膜的直接损害、中性粒细胞减少导致肠道感染、抗生素的使用导致肠内菌群紊乱等方面的因素也都会加重腹泻。

免疫检查点抑制剂通过免疫检查点通路的抑制性免疫调节作用从而增强人体的抗肿瘤免疫反应。由于肿瘤细胞和正常细胞存在类似的抗原，免疫系统活化后在杀伤肿瘤的同时也会攻击人体正常组织，攻击胃肠系统则会引起免疫性结肠炎。有研究表明，多胺转运通道和B族维生素生物合成遗传通路的缺失则增加其发病风险。

（三）一般处理原则

靶向药物腹泻多出现于服药3天至2周内，免疫检查点抑制剂腹泻最常在开始治疗约6周出现。1～2级腹泻通常不需停药，对症处理后常能缓解；3～4级也可采取对症治疗的方法予以解决，只需短期停药，不必长期停药。对于经对症处理后仍不能缓解的腹泻患者则采用减量或停药的方法降低腹泻的严重程度和发生率。处理方式包括药物性和非药物性。其中非药物性处理包括饮食调节，如避免摄入可能加重腹泻的食物，餐中及餐后1小时避免饮水，减缓食物通过胃肠道速度；积极口服补充含有水、盐和糖的液体等。药物性处理包括口服洛哌丁胺和地芬诺酯，还可以加用黏膜保护剂，如蒙脱石散等。应用免疫检查点抑制剂治疗的患者如出现4级腹泻，应永久停用免疫检查点抑制剂治疗。同时给予大剂量糖皮质激素治疗。如果患者使用静脉用糖皮质激素约3天后没有改善，通常推荐给予英夫利西单抗。

四、恶心和呕吐

（一）反应特点

恶心和呕吐是新型抗肿瘤药物常见不良反应，是患者最恐惧的药物副作用之一，可严重影响患者的生活质量，甚至使患者拒绝治疗。目前临床普遍按照未进行预防处理时发生急性呕吐的风险比率（＞ 90%、30%～90%、10%～30%、＜ 10%）将抗肿瘤药物分为高度、中度、低度和轻微4个致吐风险等级。临床试验统计数据显示，EGFR抑制剂吉非替尼恶心的发生率为18%，呕吐为14%；接受厄洛替尼治疗的患者中恶心发生率为33%～60%，呕吐为23%～42%；西妥昔单抗在结肠癌治疗的相关临床试验中恶心的发生率为55%～64%。ALK抑制剂克唑替尼恶心的发生率为55%～56%，呕吐为46%～47%；HER2抑制剂拉帕替尼治疗中患者恶心的发生率为13%～44%，呕吐为7%～26%；PARP抑制剂奥拉帕利治疗卵巢癌的临床试验中恶心的发生率为77%，呕吐为40%。恶心呕吐也是BCR-ABL抑制剂伊马替尼很常见的不良反应（恶心51%，呕吐25%）。mTOR抑制剂西罗莫司治疗淋巴管平滑肌瘤病临床试验中恶心的发生率≥20%。

治疗所致的呕吐分为急性呕吐、延迟性呕吐、预期性呕吐、爆发性呕吐和难治性呕吐。急性呕吐是指用药24小时内出现并缓解的呕吐，5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂联合糖皮质激素是常用的防治方案。急性症状若不能及时有效控制，则会增加延迟性呕吐的发生风险，并增加以后止吐治疗的难度。延迟性呕吐多在用药24小时后出现，对患者的后续治疗、营养状况及生活质量影响较大。预期性呕吐是指患者经历过药物所致的呕吐后，在下一次服用前出现的呕吐，与疾病本身、药物类型无关，精神心理因素是其主要原因。爆发性呕吐是指已作预防处理，但仍然发生的呕吐，需要“解救性治疗”。难治性呕吐是指既往预防性和/或解救性治疗失败之后再次出现的呕吐。新型抗肿瘤药物发生的恶心和呕吐多为1～2级，大部分患者耐受良好，且采取餐后用药的方式可以减少其发生。恶心和呕吐严重程度NCI CTCAE分级见表3-6。

（二）发病机制

新型抗肿瘤药物的毒性物质可以直接作用于肠道黏膜，或者通过血液循环作用于肠嗜铬细胞并使肠嗜铬细胞释放神经递质，作用于腹腔迷走传入神经末梢的相关受体，然后迷走神经纤维投射到背侧脑干，多数投射到孤束核，少数投射到最后区（呕吐中枢），这两个部位统一称为迷走背核复合体，从而引起呕吐。其中扮演重要角色的神经递质受体有神经激肽-1受体、5-羟色胺受体、多巴胺（D2）受体等，可分别与P物质、5-羟色胺、多巴胺等结合。

（三）一般处理原则

在治疗开始前，应充分评估患者恶心和呕吐的发生风险，制定个体化的方案。通过饮食调节可减轻症状，不同的口服靶向药物与食物服用间隔时间有所不同；日常建议吃高蛋白高热量清淡食物，少量多次进食。对于应用轻、中度致吐风险药物的患者可考虑应用单一止吐药物，例如甲氧氯普胺、地塞米松、5-HT3受体拮抗剂等。症状严重时可考虑联合给药，同时可以选择不同的方案或不同的途径，考虑在治疗中加入劳拉西泮和阿普唑仑。脱水严重时要适当补充液体及电解质。同时还需要关注止吐药物的相关不良反应。

五、胃肠道穿孔

（一）反应特点

胃肠道穿孔是胃肠壁出现破裂引起的疾患，胃肠内容物溢出至腹膜腔内，可引起急性弥漫性腹膜炎、感染中毒性休克甚至死亡。新型抗肿瘤药物引起胃肠道穿孔较为少见，虽仅见报道于吉非替尼、利妥昔单抗、伊马替尼、舒尼替尼、厄洛替尼、贝伐珠单抗，但却是新型抗肿瘤药物中靶向药物治疗的严重并发症。贝伐珠单抗胃肠道穿孔的发生率在0.3%～2.4%，有时甚至会导致致命的结果，其中结肠癌患者接受贝伐珠单抗治疗后，胃肠道穿孔风险最高，风险比为3.00，而转移性结肠癌的风险比进一步升高为3.68。穿孔多发生在贝伐珠单抗治疗的早期，通常是在贝伐珠单抗的前6个月内发生。美国FDA在2009年对厄洛替尼导致胃肠道穿孔事件曾作安全警告：“根据临床研究和上市后不良反应报告，在厄洛替尼处方信息的警告和注意事项部分已增添了以下信息：患者服用厄洛替尼后出现胃肠穿孔，甚至死亡。患者如果同时使用抗肿瘤血管生成剂、皮质类固醇、非甾体抗炎药和/或接受紫杉烷类化疗方案，或之前有过消化性溃疡或憩室病史，会存在较高的风险。出现胃肠穿孔的患者应永久性停止使用厄洛替尼。”

治疗过程中出现腹痛症状及腹股紧张、腹部压痛、反跳痛等腹膜刺激症状，提示胃肠道穿孔。但在临床实践中，有恶性肿瘤患者的胃肠道穿孔表现为慢性过程，症状并不典型，未被及时诊断，甚至延误手术时机，造成不良后果。在患者腹痛症状未缓解或出现加重时，应注意进行详细的体检，及时发现胃肠道穿孔的体征，避免延误诊断。胃肠道穿孔严重程度NCI CTCAE分级见表3-7。

（二）发病机制

胃肠道穿孔较为少见，多发生于肿瘤抗血管治疗中，以贝伐珠单抗为例，其作用机制是通过抑制肿瘤新生血管的形成，使异常的肿瘤血管正常化，增加化疗药物的疗效，进而促进肿瘤的退缩和坏死。一方面如果肿瘤已侵犯至胃肠道的浆膜层，那么后续贝伐珠单抗治疗可引起肿瘤的快速坏死和退缩，则可能引起胃肠道穿孔；另一方面，贝伐珠单抗通过对胃肠道血管的抑制作用，也可能导致缺血性胃肠道穿孔。

（三）一般处理原则

胃肠道穿孔虽然少见，却可能危及生命，因此一旦出现穿孔迹象，应立即终止相应药物的治疗，并给予积极、全面的综合治疗。

发生胃肠道穿孔后一般以手术治疗为主，联合禁食、胃肠减压、补液、抗感染、保护消化道黏膜及抑制消化液分泌等多方面综合治疗。近期出现出血的患者不应接受出血倾向的靶向药物治疗。美国FDA对贝伐珠单抗引起的相关胃肠道穿孔的处理中明确提出，肿瘤患者一旦出现胃肠道穿孔，将永久停用该药。患者在治疗前应进行风险评估，有慢性炎症疾病、消化性溃疡病史、同时使用皮质类固醇、同时使用非甾体抗炎药都可能发生消化道出血或穿孔。

六、药物性肝损伤

（一）反应特点

在接受新型抗肿瘤药物治疗的患者中，出现药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的情况相对少见，口服酪氨酸激酶抑制剂患者约5%。在使用伊马替尼治疗的最初3个月，通常会发生氨基转移酶升高，而3/4级氨基转移酶升高的发生率为1%～1.5%，有患者因严重肝损伤导致死亡的病例报道。厄洛替尼经肝脏代谢和胆道分泌，治疗过程中易发生肝损伤，有患者在治疗中因肝肾综合征和进行性肝功能衰竭而死亡的报道。CTLA-4抑制剂导致药物性肝损伤通常＜ 10%，关于PD-1抗体抑制剂的大规模Ⅰ期临床试验发现，肝炎的发生率＜ 5%，3/4级毒性更罕见。药物性肝损伤多在用药后1～2个月出现，主要表现为无症状的轻-中度氨基转移酶升高，或伴乏力、食欲下降，给予保肝治疗多能恢复。药物性肝损伤严重程度NCI CTCAE分级见表3-8。

（二）发病机制

肝脏是药物体内代谢的主要场所，已知主要有两个酶系统对药物进行代谢：首先是氧化解毒作用，通过细胞色素P450酶来完成；其次是结合解毒作用。新型抗肿瘤药物多是直接损伤肝细胞或干扰肝细胞代谢的某些环节，也会因为患者体质过分敏感而造成肝损伤多种靶向药物在肝脏内代谢，肝毒性的具体表现包括胆红素升高、氨基转移酶升高、肝炎等。

（三）一般处理原则

对使用新型抗肿瘤药物的患者用药期间进行肝功能监测，对氨基转移酶、胆红素等明显升高者慎用或在保肝治疗下动态观察，如持续升高应考虑停药。但由于肿瘤肝转移引起的中-重度肝功能异常可在观察下使用且无须进行剂量调整。避免合用可致肝损伤的药物，如对乙酰氨基酚。

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