第二节　临床试验的风险来源

风险是某种潜在有害情况发生的可能性。这种情况的发生会给临床试验的参与者和/或组织者带来损害，或者影响研究结果的可靠性。风险的构成要素包括不良结果发生的概率及不良结果造成的严重程度。中药新药的研发和注册是一项庞大且复杂的系统工程，涉及多个学科，需要不同领域的专业人员共同努力和合作。药物临床试验是新药进入临床应用前的中心环节，贯穿整个临床试验，因其研究对象的特殊性、收益与损失的不确定性等特点形成了其特殊的风险性，并且不同临床试验阶段（Ⅰ期到Ⅳ期）风险各异。目前，临床试验的风险主要来自药物本身、临床试验方案、数据库及伦理审查这4个方面。

一、药物本身

目前中药新药研发风险大，成功率低。首次/早期临床试验中可能存在以下风险。

（一）靶点风险

靶点的性质及其相关效应对于中药复方的功效和安全性至关重要。中药复方是由多种中药组成，所含药物化学成分复杂，具有多靶点、多途径的特点，因此可能存在对中药复方某个靶点的结构、功能、分布、表达水平和调控情况等认识不清的风险。

（二）药理学风险

药理学包括药物效应动力学和药物动力代谢学，其对于风险的评估至关重要。药物的药理作用途径，包括药理效应（如激动、拮抗等）和强度，存在无法准确认知的可能性。由于药物可能存在延长效应导致出现可逆性变慢、变差或持久的靶抑制等情况，因此需要重点关注量效曲线的类型和曲线陡峭程度。此外，相似靶点及人体重要的功能酶、受体、离子通道等也可能存在潜在的药理学风险。

（三）毒理学风险

药物早期开发的关键毒理学试验一般包括安全药理学、重复给药毒性、遗传毒性和局部耐受性试验，其试验结果是药物风险识别最主要的依据。在毒性试验中，可能存在无法预测的毒性机制，也可能存在预测该毒性的临床生物标志物尚未被监测、降低或控制等情况。与西药不同，中药毒性的物质基础研究以发现毒性单体成分为主。中药的致毒机制研究建立在物质基础研究的基础上，主要阐明毒性单体成分对机体作用的靶器官的细胞、分子和生化机制。因中药制剂作用机制较为复杂，缺乏药源性肝损伤的特异性诊断指标，中药药源性肝损伤的发生较西药具有更大的隐匿性，因此中药新药的风险预测和防控更加困难。

（四）动物模型风险

由于动物和人体存在一定的差异，因此可能存在药物在动物中与在人体中的表现有本质不同的风险。即便是相关的动物，也很难做到完全预测人体的不良反应，因此很难避免该风险发生。而在正式临床试验前，如果没有全面评价动物模型与人体的相关性和局限性，则可能会出现风险。这些风险来源包括以下方面：①靶点亲和性的差异。②靶组织分布的生理差异。③药动学和药代学方面的差异。④药物剂量选择的差异。

（五）原料的风险

药物的原料来源将直接影响到药物的质量及其安全性和有效性，中草药的质量更是影响中药安全性的关键因素之一。不同产地的同一种中药，由于其生长环境不同，可能会影响其毒性大小。除此之外，环境污染的加重、化肥农药的使用、中药饮片的炮制不当等因素都可能造成有害残留物质的超标，导致严重的质量安全问题。由于存在中药记载中的地区用语、使用习惯不同，以及沿袭有误的情况，可能会产生药物混用的安全性问题。

（六）生产工艺的风险

与西药不同，部分中药具有特殊的毒性，需要对其进行炮制以达到增效减毒的目的。部分中药炮制不当或者未经炮制便在临床上使用，可能会引发药物不良反应。除此之外，不管是中药还是西药，在药物研发过程中，生产工艺的变更都可能会导致药物属性发生改变，从而影响药物的临床有效性和/或安全性。

（七）生产环境的风险

中药制剂的生产环境选择不当也会产生风险。部分中药对温湿度及光照等因素较为敏感，因此其存储条件和生产条件也将直接影响药物的质量，从而对药物的安全性和有效性产生巨大的影响。

二、临床试验方案

临床试验方案设计不仅要考虑可靠性，同时还要考虑可行性；既要保证设计方案可以达到试验目的，还要考虑不增加受试者的风险。临床试验方案设计的风险主要来自以下几个方面。

（一）受试者选择的风险

选择不恰当的受试者，可能会造成临床试验结果的差异性，即同一种药物在不同的受试者中可能出现不一样的临床试验结果，甚至在受试者中出现不良事件，进而影响到药物的临床安全性和/或有效性。受试者的选择可能会因为以下情况而产生风险：①与该类药物已知的风险不一致。②方证不一。③健康受试者和患者中的差异。④受试者生活方式的不同。⑤受试者同时合用其他治疗药物。⑥受试者疾病的严重程度。⑦受试者同时或短期内参与多个临床试验研究。

（二）干预措施的风险

目前，随机双盲安慰剂对照作为临床试验的“金标准”，广泛应用于中药新药临床试验。随机双盲安慰剂对照临床试验可以很好地评价新药疗效的有效性与安全性。但对于分配到试验药组别的受试者，存在着药物未知不良反应的风险；对于分配到安慰剂组别的受试者，存在着病情延误的风险，可能会给受试者造成严重的伤害。除此之外，长期服用含有食用色素、添加剂等成分的中药安慰剂，也可能会给受试者的身体健康带来一定影响。对于中药制剂来说，由于其特殊的气味和口味，制作从形、色、气味完全一致的中药安慰剂存在一定的难度，对于未进行中药安慰剂模拟效果评价的临床试验，可能会存在审评风险。

如果选择已知的阳性药作为对照，首先需要选择已经批准上市且在市场上使用了一定时间的药品，其疗效和安全性明确，并与试验用药品适应证、作用机制相同或者相似，否则，不仅可能会给临床试验结果带来一定的质疑，还会给受试者带来安全性问题。其次，是药物的给药途径、剂型和剂量，应当优先选取与受试药物一致的阳性药，既可以保证两者的一致性，同时也便于设盲。但由于中药制剂的特殊性，对于随机对照双盲的临床试验，阳性药与中药制剂很难做到完全一致甚至是相似，可能会存在审评风险。

目前临床用药中经常会出现中药与中药的联用和中药与西药的联用，尽管其联用的目的是增加疗效，但是不合理的联用可能会给受试者的安全性带来一定的风险。

（三）研究周期的选择

理想的研究周期的选择，应当既能有效反映出药物的疗效，又能暴露药物潜在的不良反应。然而，由于中药新药的未知性，研究周期的选择也存在着未知性。并且部分药物在试验结束后可能出现一些潜在的不良反应。不合理的研究周期的选择和随访期的设置，是不符合伦理要求的，也是对受试者安全的忽视，同时也不利于评估试验用药品的有效性和长期的安全性。

（四）疗效评价的风险

1.结果指标的选择

（1）主要结果指标：是指那些最重要的和主要的、对患者影响最大的、患者最关心的、最希望避免的临床事件。同一药物的临床试验，选择不同的结果指标可能会得出截然不同的结果，会给药物的有效性结果带来一定的干扰，给试验结果的真实性、可靠性带来一定的质疑。中药疗效指标还存在体现中药特色的疗效指标与现代疾病疗效指标不一致的风险。

（2）次要结果指标：是指较重要的，可用来支持主要结果的指标数据，它们能够反映药物干预所引起的主要指标的变化，并在一定条件下可替代主要结果指标。次要结果指标与主观指标的相关性，次要指标对疗效的价值等疗效评价的选择也直接影响到试验结果，从而影响对药物疗效的评价。

（3）安全性指标：安全性指标的确定和评价是临床试验的重要组成部分。安全性评价指标包括临床表现和实验室检查两大方面。通过对各项观察指标的严格检查，观察试验过程中受试者身体发生的变化，可及早发现不良反应并做相应的处理。在临床试验中选择不恰当的安全性指标，可能造成研究者对不良事件严重程度的不当判断，给受试者带来一定的风险，也会直接影响到试验药的安全性的评估。

2.研究团队及机构选择的风险

（1）申办方和研究第三方：合同研究组织（Contract Research Organization，CRO），是独立的第三方研究机构，即研究第三方。申办方和CRO的研发和监查能力包括企业类型、临床试验经验、同类临床试验经验、在本机构的临床试验经验、监查/稽查能力、法规熟悉程度及与国家药品监督管理局（NMPA）的沟通能力、数据管理和统计分析能力等。选择不恰当的申办方和CRO可能会给试验带来一定的风险，给受试者带来损伤风险。除此之外，申办方可能还面临着试验失败的风险，其风险来源主要包括以下几点。①临床试验的结果未能取得预期疗效。②不良反应较多。③试验质量较差。④试验结果可靠性存疑。

（2）研究机构：研究机构的保障能力包括机构的资质和经验、本专业临床试验经验、机构质量控制和质量保证体系、试验用药品管理、试验记录和档案管理、数据管理和统计分析能力、伦理委员会的资质和经验、本专业及相同项目伦理审批经验、实验室检测能力等。选择不恰当的研究机构不仅可能会造成受试者权益受损，而且对试验结果的准确性及真实性都有一定的影响。

（3）研究者及研究团队：研究者及研究团队的科研实力包括试验经验、方案设计能力、试验方案遵从性、临床试验的管理能力、研究团队专业水平等。参与临床研究的相关工作人员应定期进行相应的培训，能够理解药物的作用机制，识别预期的不良反应，并可针对这些不良反应或其他任何不良事件采取必要的支持性治疗措施。选择不恰当的研究者及研究团队不仅可能会导致受试者权益受损，还有可能使试验方案偏离，影响试验结果的真实性与可靠性。

三、数据库

随着药物临床试验的发展，多个部门间的质量系统对接和信息数据迁移是产生风险的来源。因此，应当确定并评估相关研究人员的资质，对组织结构、质量体系和计算机化系统进行全面系统的合规性评估。

四、伦理审查

随着临床研究方法学的发展及研究的日益精细，需要伦理审查的临床试验范围不断拓宽。因此在审查过程中对研究风险/受益比的判定，以及如何最大程度的保障受试者权益，成为新时期伦理审查面临的挑战。

目前伦理审查主要是基于医疗机构伦理委员会专家的临床经验及主观判断，缺乏基于客观数据作出相对科学的判断的模式，这使得伦理审查意见主观且具有局限性。同时，由于伦理审查风险与收益难以量化且缺乏系统评估方法，无法准确划定可接受的研究风险的阈值，使受试者可能要承担额外的研究风险。各医疗机构伦理委员会重复审查严重，审查质量参差不齐，给申办方及研究者带来额外的负担，并且可能会使部分受试者的权益受损。除此之外，还存在跟踪审查、伦理监管不到位等带来的在试验过程中对受试者保护欠缺的风险。