第五节　西医肾脏病病因、病理机制

肾脏病是一种常见病和多发病，病谱较广，病变部位及组织、病因、病理改变、病程长短及预后、临床特点不尽相同。如遗传因素、免疫失调、氧化应激、脂质代谢损害、理化损伤、感染损伤、炎症介质、凝血与纤溶、尿路梗阻等病理机制单独或几个共同作用。临床十分复杂，但它们在发病过程中，特别是在慢性进展期中存在一些共同机制。

肾脏病临床分为：原发性肾病，继发性肾病，感染性肾病，物理化学肾损伤，遗传性及先天异常肾病，梗阻性肾病，妊娠肾病，肾脏肿瘤等。其中原发性肾病占肾脏病发病率的首位，但近年来继发性肾脏病的发病率也出现了明显上升的趋势。

一、肾小球疾病的发病因素

肾小球疾病系指一组临床有相似的蛋白尿，血尿，水肿，高血压等表现的病证，但发病原因，病理机制，病理改变，病程长短和预后等差异较大，同时主要累及双肾肾小球的疾病。肾小球疾病是肾科的常见多发病。临床常被分为原发性，继发性，家族遗传性三大类别。近年来由于肾脏活体组织检查的广泛开展，免疫荧光，免疫化学，电子显微镜的应用，以及实验性肾炎模型的成功复制，对肾小球疾病的发病原因和病理机制有了更深刻的认识。

致病因素，是指导致人体正常生理状态遭到破坏而发生疾病的因素，即是病因。肾脏疾病的病因系指能够引起各种肾脏疾病的常见原因。肾小球疾病的发生，是以人体免疫系统失调，遗传缺陷，神经、内分泌紊乱，精神心理因素失常等内因为主，以感染、环境异常等外部条件为辅助而引起的一类肾脏疾病。

（一）免疫系统功能紊乱

由于B淋巴细胞功能的亢进，伴自发产生大量多克隆、免疫球蛋白和自身抗体。以及抑制性T淋巴细胞减少，NK细胞的细胞毒作用下降。由于免疫系统的功能紊乱而失衡，以致于肾小球肾炎的发生，这是肾小球病发生的始发及重要的直接因素。

（二）遗传和免疫遗传因素

根据家系调查和临床患者统计分析，孪生子患病的研究发现，免疫性疾病的发病因素有轻微的家族聚集趋向，和孪生子同时共同患病的现象，如紫癜性肾炎，慢性肾小球肾炎（系膜增生性）。大量研究也证明，免疫性疾病与人类白细胞抗原的某些表型相关联。

（三）性激素的异常

在某类免疫性疾病发病中，性别差异比较明显。如系统性红斑狼疮肾炎：女男比例为9∶1，男性患者雌激素水平高于正常男性，女性患者雌激素水平同样高于正常女性。患者雌激素与雄激素比值显著高于正常人。病情缓解后，两种激素比值明显降低。女性患者多在青壮年（20~40岁）年龄段发病，尤其是在育龄期。随着年龄的增大，女男患病比例也逐渐缩小，老年期为2∶1，同时，妊娠孕妇口服雌激素类避孕药可诱发加重免疫病的病情，因此分析雌激素可能促进免疫疾病的发生。

（四）感染因素

微生物的感染一直被怀疑是引起免疫性肾炎病发生的一个重要因素或诱因。随着免疫学，免疫病理学和分子生物等基础医学的发展和相应检测手段的提高，现对致肾炎抗原的认识已远非局限于致肾炎溶血性链球菌株。目前已认识有多种外源性微生物，如细菌类，病毒，原虫，支原体等种类，这是肾炎致病的外感因素。

（五）环境因素

如四季气候异常的变化，过于寒冷或过于炎热，接触各种射线，花粉粉絮，某些化学物质，如矽尘，氯化乙烯，染发剂，石棉等。服用某些药物，食用一些饮料食品，如辛辣，海鲜容易引起变态反应等食品等。在免疫性疾病发生发展中，可使一部分肾炎反复发作加重。

（六）精神心理因素

当精神过度紧张，恐惧，心理压力过大，及各种因素对精神刺激等生理失常的情况下，此为中医所讲七情失常、过度等，均可诱发肾病的突然发作或加甚。

二、免疫失常而致免疫复合物性肾炎可疑的抗原抗体类别

随着免疫学、免疫病理学和分子生物学等基础医学的发展和检测技术的提高，现对致肾炎抗原已有广泛的认识，除于致肾炎链球菌株外，目前已认识多种可疑致肾炎抗原抗体，可分以下两大类：

（一）外源性抗原类

1.药物食物抗原

辛辣类，海鲜，鸡蛋等，易引起IgA肾病，药物类抗原疫苗，异种血清，抗生素类。

2.细菌类抗原

致肾炎链球菌，葡萄球菌，肺炎双球菌，类白喉菌，梅毒螺旋体，溶血性链球菌，伤寒沙门菌，白念珠菌，肺炎支原体等。

3.寄生虫抗原

原虫，血吸虫，弓形体等。

4.病毒类抗原

乙型肝炎病毒，麻疹病毒，登革热病毒，巨细胞病毒，EB病毒，逆转录病毒相关抗原。

（二）内源性抗原类

1.细胞核，胞浆和膜抗原：如抗核抗体等，嗜中性白细胞胞浆抗原，β2-微球蛋白。

2.红细胞抗原。

3.免疫球蛋白和补体：如C19免疫球蛋白。

4.甲状腺抗原。

5.肾小管抗原。

6.肿瘤抗原。

三、肾脏病与机体内环境失常的病理机制

在临床中，无论原发性肾小球疾病和继发性肾小球疾病的发生、发展、变化，都与人体的内环境异常变化密不可分。而在内环境的异常变化中，免疫系统、内分泌系统、神经系统、肾脏，它们之间的病理变化又是相互影响的。

神经系统和内分泌系统对免疫系统的调节和影响至关重要，当条件反射刺激可对免疫应答进行不利的调节而引起免疫抑制。当人受到突然的恐吓及悲伤之后，自然杀伤细胞的活性受到抑制。这些抑制至少是恶性肿瘤和免疫功能低下高发病率的部分原因。这进一步说明了精神心理因素对免疫系统的影响。下丘脑松果体功能低下后，可引起免疫功能的深度抑制，机体效价下降，淋巴系统各器官中，淋巴细胞数量减少。交感神经及副交感神经有免疫增强和免疫抑制作用。应激可使免疫功能亦受到影响。当各种强烈刺激作用于机体后，引起一种非特异性、神经内分泌的反应，垂体-肾上腺皮质激素分泌增多，各种功能代谢异常变化，免疫功能也异常变化。

常见的应激源有：

外部条件造成的有：低温，高温，中毒感染，外伤，手术，疼痛，缺氧，过劳等。

内在因素造成的有：情绪、心理性应激，如恐惧、喜怒、焦虑、忧伤、兴奋等。以上应激是刺激了交感神经和下丘脑-垂体肾上腺皮质轴，使儿茶酚胺（肾上腺素、多巴胺）和糖皮质激素类固醇的分泌增多，这些物质对免疫功能有抑制作用。多种免疫细胞和免疫因子参与中枢神经系统的正常发育、修补、损伤以及反应性神经胶质增生，多种细胞因子能诱导下丘脑，合成和释放促皮质激素释放因子，诱导肾上腺合成释放皮质酮，而血清皮质酮的增多反过来又可抑制细胞因子的合成及分泌。胸腺功能低下时，同时可见甲状腺、肾上腺和性腺发育不良，垂体细胞减少，所有内分泌腺的功能减退。

综上所述，免疫细胞不仅是免疫系统的效应细胞，而且还能够识别不同的“非感知性刺激”，并从而分泌不同的“免疫递质（细胞因子）”。这些“免疫递质”除可作用于免疫系统本身外，还可以作用于内分泌系统及神经系统，它们三系统之间形成了一个完整的相互依存，相互抑制，相互协调的网络环路，进而使机体内环境的稳定正常，平衡协调状态得以更好的维持。

肾脏是一个强大的滤过器，它每日可将180升的血浆滤过。它可以将机体的代谢废物、水液选择而恒定地滤出体外。同时它又是许多激素作用的靶器官，这些激素通过它们对肾脏各部位和出入球小动脉与平滑肌的作用，直接和间接影响肾小球滤过的压力、滤过面积及滤过系数。肾小球不仅是激素作用的靶体，又是许多激素的合成场所。这些激素包括肾素，前列腺素，血栓素等。肾脏的神经支配是由交感神经支配，肾脏神经活力又常受激素的状态而调节，肾脏的滤过功能由很多因素进行调节，如神经、内分泌、体液因子，它是以自我调节为主的。当机体受到某种如精神，心脑，外伤、感染，体液失衡等致病因素刺激情况下，肾小球均可在短时间内保持肾脏本身的内环境稳定。通过保滤过的恒定，仍可代偿性使机体水液维持相对恒定。肾脏对稀释浓缩及电解质、微量元素的调节是由免疫系统、内分泌系统、神经系统通过直接和间接作用进行调节的。反过来中医所讲机体内的阴阳的平衡正常，和西医学所讲的免疫内环境的平衡与否，对感染性、非感染性疾病的防御监测、自我稳定是相一致的，中西医的认识是相似的。

当致病因素而致肾单位的病理改变时，这种病理改变大多是免疫系统失衡而造成的。其一系列的病理变化是由原位免疫复合物的病理损伤或循环免疫复合物在肾小球内沉积而致，进而补体系统被激活，使肾小球内产生炎症与凝血；肾小球毛细血管内微血栓形成及纤维蛋白的沉积，促进病变发展；进而导致肾小球硬化，肾功能变化减退。肾脏病变的恶化，影响了机体内分泌、神经系统的病理变化，进而使机体内环境恶化及平衡失调等病理现象，反过来又进一步影响肾脏调节水液代谢，排出废物，生成尿液，调节血压，分泌激素，调节酸碱平衡等作用。

近年来，由于免疫学对免疫球蛋白、淋巴系统、淋巴因子、神经系统、内分泌系统不断深入研究，进一步阐明了在机体内环境中，免疫功能、内分泌功能、神经系统功能与各种肾病发病机制有着紧密的联系。

四、肾小球疾病免疫发病机制

免疫学和免疫病学是西医学的基础知识，这在内科学和免疫病学的书籍中都有详细的论述。对从事中医工作者也需要现代化的中医师，特别是从事临床肾病的中医师，更要对免疫学深入学习理解，因为免疫系统失调而导致肾脏疾病有直接和紧密的关系。

【免疫性疾病的发病机制】

当免疫组织、免疫细胞、免疫因子的任何一方，或任何一个环节出现功能失调，或过亢、下降、缺陷等异常时，都会产生免疫性疾病。因此，人体的免疫系统是否平衡、稳定、健全，这在防治免疫性疾病、过敏性疾病、变态反应性疾病、感染性疾病、器官移植、恶性肿瘤、艾滋病等方面都具有直接而重要的意义。

免疫性疾病，特别是自身免疫性疾病，主要是因为自身免疫调节机制受到损伤时，所引起的器官、组织病理改变和临床症状的一类病证。在正常情况下，免疫系统对自身成分不产生免疫应答，但当自身免疫耐受性遭到破坏，免疫调节受到损伤时，免疫系统将自身组织当成异己而产生免疫反应，就发生了自身免疫性疾病。

免疫性疾病在内科范围内大约有30余种疾病，同时还涉及皮肤科病、五官科病、眼科病等其他科疾病。自身免疫病分为原发性和继发性两大类。自身免疫病大多为原发性。原发性自身免疫病与遗传因素关系密切，一般都是慢性疾病，甚至是终身性疾病。继发性免疫病与药物、外伤、感染等因素有关，与遗传无关，一般都能治愈，如药物性狼疮等。

自身免疫病有一被广泛采用的判定标准：

1.血清中有高水平的免疫球蛋白，高于15g/L。

2.血清中有高效价的自身抗体，如系统红斑狼疮有抗双链DNA抗体。

3.组织损伤部位有变性的免疫球蛋白沉积。

4.病损部位有大量的淋巴细胞和浆细胞浸润。

5.应用肾上腺皮质激素和免疫抑制剂有效。

6.常有其他自身免疫病同时存在。

【肾小球肾炎免疫发病机制】

肾小球肾炎是免疫介导性疾病。免疫机制的失常是肾小球发病始发机制。其一，体液免疫失常，引起肾病因素中以循环免疫复合物和原位免疫复合物，在肾小球肾炎发病机制中的作用已得到共识。其二，细胞免疫在某些类型肾炎中的重要作用也得到了肯定。其三，在此基础上炎症介质，如补体、凝血因子、细胞因子等炎症介质，活性氧等参与下，最后导致肾小球损伤而产生病理变化。其四，遗传和免疫遗传因素在肾小球肾炎的易感性，疾病轻重的差异性，治疗反应上的重要性已受到广泛关注。其五，自身免疫机制参与或导致多种肾炎发病的证据引起了广泛注视。自身免疫已成为肾炎免疫学发病机制研究中的重要课题。其六，在肾小球肾炎的免疫损伤中，肾小球系膜并非单纯的无辜受害者，而是一个主要参与者。肾小球固有细胞具有多种免疫球蛋白和炎症介质受体，并能合成分泌细胞外基质，多种白细胞介素和多肽生长因子等。肾小球的自身分泌旁分泌在肾小球疾病发病机制中具有重要意义。

1.免疫复合物沉积于肾小球内介导形成肾炎的病理机制

体液循环免疫复合物介导的肾小球肾炎即免疫反应性肾炎，它们发病机制已得到充分肯定。在某些条件下，外源性抗原或内源性抗原可刺激免疫系统产生相应的抗体。当相应的抗体与相应抗原结合形成了免疫复合物，不同的致病免疫复合沉积物，可以形成不同的病理反应。他们决定了沉积物形成的部位，决定了肾小球肾炎的发生及肾小球肾炎的性质。循环免疫复合物而致肾炎包括：循环免疫复合物滞留沉积而致肾炎；原位免疫复合物形成而损伤肾小球而致肾炎两种类型。

（1）循环免疫复合物滞留沉积：

在正常的免疫生理情况下，抗原与抗体的结合在体内保持着动态平衡，在免疫系统中发挥着重要的调节作用。当免疫系统异常情况时，循环中的抗原与抗体（主要为IgG）相互作用，形成的循环免疫复合物（磁场）。在逃避了单核吞噬细胞系统清除后，或肾小球系膜清除功能降低，补体功能缺陷等原因时，免疫复合物随血流而被肾小球捕捉滞留沉积于肾脏。继之激活有关介质系统，引起肾小球损害。此是引起肾小球损伤中最常见的免疫复合物（IC）形成而致肾小球炎的病理反应。IC分为可溶性、难溶性及不溶性三种。可溶性IC主要为抗原量多于抗体量，难溶性及不溶性IC主要是抗体量持续多于抗原量而形成。抗原量过多的小分子量可溶性IC，可被肾脏清除而不易造成肾小球损害。反之，大分子抗体量过多的不溶性或难溶性IC在系膜区内皮下滞留沉积，不容易被肾清除，而致使肾小球损伤。循环免疫复合物引起肾小球内沉积主要是位于肾小球基底膜（GBM）内皮下及系膜区。这两个部位往往同时发生IC沉积。其沉积的部位与免疫复合物的大小，抗原抗体和免疫复合物的电荷、抗体的种类和肾小球的亲和力有密切关系。循环IC致病机制是人类肾小球肾炎中最常见的发病原因和发病机制，占有关免疫性肾炎的大部分，涉及该机制的有原发性肾小球肾炎，过敏性紫癜性等继发性肾病等。

（2）肾性原位抗原形成的免疫复合物：

原位免疫复合物系指，血循环中游离抗体（或抗原），与肾小球固有抗原或已经种植于肾小球外源抗原（或抗体）相结合，在肾脏局部形成的免疫复合物，并导致的肾小球肾炎。肾小球上皮细胞侧免疫复合物的形成，主要与原位免疫复合物发病机制有关。膜性肾病一般被认为是一种典型的原位IC发病机制。

原位免疫复合物的形成，或循环免疫复合物沉积所致的肾小球免疫复合物，如果被肾小球系膜所清除，病变则多可恢复。若肾小球内的IC持续存在，或继续不断地沉积滞留，或机体针对肾小球内的免疫复合物中的免疫球蛋白产生自身抗体，则可导致病变持续和发展。

2.细胞免疫异常而致肾小球损害的病理机制

细胞免疫是指体内的致敏T淋巴细胞与固定肾小球抗原相互作用，引起单核细胞浸润为主的局灶性炎症反应，或导致一系列淋巴因子释放、吸引、激活其他各种吞噬细胞引起肾小球病变。与迟发性变态反应极为相似。

近年来，致敏T淋巴细胞在机体免疫应答反应中起着关键作用，已受到医界同仁广泛重视。T淋巴细胞既能发挥效应细胞作用，又具有免疫应答调节作用。T细胞对抗原识别具有精确的特异性。除抑制性T细胞外，绝大多数T细胞不能识别游离抗原，而只能识别存在于细胞膜表面的抗原。并且证明在识别细胞表面非己抗原的同时，还必须识别自体的组织相容性抗原（自体的MHC分子，即膜攻击复合物）。T细胞识别抗原依赖于MHC的局限性，故不同于B细胞对游离抗原的直接识别方式。这种对抗原识别方式的不同，提示T淋巴细胞和B细胞识别抗原受体是不相同的。由于分子生物学技术的发展。对T淋巴细胞受体的认识取得了突破性进展。

在临床某些肾小球疾病中，肾间质内往往有大量T细胞浸润。T细胞的广泛浸润对肾小球疾病的预后和进展起很重要作用，已受到国内外肾脏病学者广泛重视。急性肾炎、特发性新月体性肾炎（无明显的免疫球蛋白沉积）、各种脉管炎中，细胞免疫机制的作用更为突出。人类肾炎中微小病变性肾病，肾小球内发现缺乏免疫球蛋白沉积的体液免疫参与，而主要表现出T淋巴细胞功能异常。多数微小病变性肾病患者，对肾上腺皮质激素和细胞毒性药物的治疗反应良好。大量的研究结果表明，细胞免疫在微小病变性肾病发病机制中具有重要作用。

当T淋巴细胞活动增强产生对肾小球基底膜有毒性的淋巴毒素，可造成基底膜通透性增高而产生蛋白尿。如果细胞免疫缺损，如抑制性T细胞的不足，在某些肾小球肾炎发病中起重要作用。在活动性红斑狼疮患者中，抑制性T淋巴细胞数量减少或功能低下时，易造成B淋巴细胞增殖而大量合成及产生自身抗体，从而引起肾脏损害或全身性病变。

单核细胞在肾小球中的浸润和聚集，通过吞噬功能及释放溶酶体等物质，引起肾小球损伤，还可以释放某些生长因子刺激肾小球内皮细胞增生。

五、炎症细胞、炎症介质致肾小球损伤的机制

医界对肾小球疾病的炎症细胞、炎症介质和它们间相互作用的研究逐步深入，认为多数肾小球疾病皆为免疫介导性炎症。实验研究显示，始发的免疫反应而引起的炎症反应才可以导致肾小球损伤。肾小球炎症损伤的全过程，是由免疫反应后激活了炎症细胞，然后炎症细胞又释放产生了炎症介质。反过来，炎症介质又可趋化、激活炎症细胞，相互作用等关系而致肾小球损伤，形成了一个十分复杂的网络关系。炎症介导系统可分成炎症细胞和炎症介质两大类。

（一）炎症细胞在肾小球损伤中的反应机制

从前在肾小球损伤方面仅着重研究体液循环中的炎症效应细胞。如：中性粒细胞，嗜酸性粒细胞，单核吞噬细胞及血小板等。由于科学技术的发展，发现肾小球的固有细胞，包括脏层上皮细胞，内皮细胞，肾小球系膜细胞，都具有多种免疫球蛋白和炎症介质受体。在某些特定条件下，同样有炎症细胞的作用。肾小球固有细胞在免疫介导炎症过程中，并非是单纯被动无辜的受害者，而是一个直接主动参与者。

1.中性粒细胞反应机制

当中性粒细胞黏附及企图吞噬免疫反应物引起细胞活化，从而释放出一系列炎症介质，这些介质包括：血管活性胺（组织胺），血管活性脂，促凝血物质，活性氮，活性氧，蛋白酶，尤其是后二种在肾炎病理反应中具有重要作用。对肾小球基底膜（GBM）中的胶原Ⅳ具有降解作用而损伤肾小球基底膜。

2.单核-巨噬细胞反应机制

该细胞既是免疫调节细胞，又是炎症效应细胞。当单核-巨噬细胞活化后，能产生一系列炎症介质，如蛋白酶、活性氮、补体等，从而损伤肾小球引起肾炎。在T淋巴细胞介导肾小球肾炎中，单核-巨噬细胞是主要的炎症效应细胞。

3.血小板反应机制

血小板除具有凝血作用外，又同中性粒白细胞和单核-巨噬细胞一样，同是炎症效应细胞。当血小板活化后，并释放出许多重要炎症介质。炎症介质包括：5-羟色胺，组织胺，血栓素，多肽生长因子，蛋白酶，活性氧，补体等。这些介质均参与肾小球的损伤过程，并加重肾小球肾炎的发展。血小板在中性粒细胞介导的肾炎发病中具有很重要的作用。

4.肾小球系膜细胞反应机制

当肾小球系膜细胞被活化后，既能收缩、增殖，又能发生代谢改变，进而合成并分泌多种炎症介质和基质成分，促进肾小球炎症和硬化。已知系膜细胞活化后分泌介质有：多肽白细胞因子，集落刺激因子，内皮素，生物活性脂，中性蛋白酶，胶原酶，凝血及纤溶因子，活性氧，活性氮，基质成分等。肾小球系膜细胞在肾炎炎症中处于中心地位。

5.肾小球脏层上皮细胞反应机制

当肾小球脏层上皮细胞受到刺激后能发生增殖，并合成及释放多种炎症介质和基质。包括：生物活性脂，中性蛋白酶，基质成分，纤溶因子，以上这些介质和基质参与了肾小球肾炎的发生和肾小球的硬化。

（二）炎症介质在肾小球损伤中的反应机制

在肾小球炎症介质中，以往着重研究了补体、凝血纤溶因子、血管活性胺、白细胞三烯和激肽等炎症介质在肾小球损伤中的作用。近年来，又有一系列具有重要致炎作用的炎症介质被认识，并已证实在肾小球肾炎发病机制中的重要作用。

（三）炎症细胞与炎症介质的相互作用对肾病的效应机制

在肾炎发生发展中，炎症细胞及炎症介质具有多种效应，而且它们之间是相互影响、相互作用的。在体内构成了十分复杂的效应网络。在正常生理情况下，它们在各环节中，始终是保持平衡的，当这种平衡被打破后，会导致肾小球炎症改变，如刺激增生，抑制增生，刺激增强分泌，抑制分泌等机制中。

六、非免疫性作用而致肾小球疾病的进展与恶化机制

免疫介导性肾炎，在肾小球致病中起主要效应和启始作用。但在肾小球开始发病及慢性进展的全过程中，存在着非免疫因素作用的参与，甚至成为肾病的持续进展恶化的重要因素。

在肾小球疾病治疗过程中，即使初始的免疫失调致病因素已经被去除或发病机制已停止，但残余的肾单位仍被进行性损害，肾单位仍在恶化，最终导致终末期肾小球病变，直至硬化。这种非免疫介导的进行性肾小球损伤和硬化机制是由于体内多种因素的共同失调异常而引起的。这种肾小球硬化就是肾小球组织结构萎缩和细胞外基质（ECM）的堆积，应引起我们广泛的关心、注意及深入研究总结。

（一）高血流动力学在进行性肾小球损伤中的作用

当各种不同致病因素引发肾小球病变时，而渐致肾小球、肾单位减少。而残余肾单位为了适应体内全部肾单位生理功能的需要，进行了肾单位内血流动力学的调整变化。这是一种自我调节的结果。这种调整变化表现在单个肾单位，肾小球滤过率增高（高滤过），血浆流量增高（高灌注），毛细血管跨膜压增高（高血压），即“三高学说”，或高血流动力学说。产生这种“三高”的机制，主要是由于残余肾小球入球小动脉扩张更为显著。

肾病综合征，如微小病变所引起长期大量蛋白尿，造成肾小球高滤过，可致局灶节段肾小球硬化。糖尿病肾病患者持续性高血糖造成肾小球高滤过，可诱发加速肾小球损伤，致肾小球弥漫性硬化。

肾小球上皮细胞是一种高度分化的终末细胞。人体出生后在生理情况下，它不能再增殖。当肾小球处于高血流动力学的情况下，可发生局部毛细血管袢的扩张，及至整个肾小球的扩张和肥大。但肾小球上皮细胞不能增殖，与肾小球容积增加和毛细血管扩张很不适应。上皮细胞足突拉长、变薄和融合，甚至与肾小球基底膜（GBM）分离，形成局部裸露的GBM。裸露的GBM外毛细血管跨膜压骤增，大大增加了大分子物质滤过，引起了大量蛋白尿。严重的上皮细胞损伤GBM裸露及毛细血管扩张，可引起肾小球毛细袢的塌陷，球囊粗糙。肾小球毛细血管内可见微血栓形成，导致局灶节段肾小球硬化发生，最终发展为弥漫性肾小球硬化。

针对剩余肾单位血流动力学的改变，为了降低肾小球高滤过、高灌注、高跨膜压的防治措施，如应用血管紧张素转换酶抑制剂及低蛋白饮食，有效地延缓减轻了肾小球的损伤和硬化。这也进一步佐证了“三高学说”在非免疫机制介导肾小球病进展硬化机制的学说。

（二）细胞因子在肾小球进展硬化中的作用

影响肾脏细胞合成、分泌的细胞因子参与了肾小球的肥大、增殖和硬化过程。

1.多种细胞因子对肾小球细胞及系膜细胞的作用

细胞因子可促使肾小球细胞增殖和分泌细胞外基质，肾小球细胞多种多肽生长因子，如胰岛素样生长因子，血小板源性生长因子，表皮生长因子，白细胞介素和内皮细胞等有强烈的增殖反应，并合成分泌更多的细胞外基质。上述因子有类似有关分裂原的作用。研究结果表明，系膜细胞的增殖和系膜基质的增多，在肾小球硬化过程中起着重要作用。

2.细胞因子有直接促进肾小球硬化的作用

经研究显示体内部分细胞具有分泌、产生、转化生长因子（TGF-B）的能力。而且极大部分细胞具有TGF-B受体。TGF-B具有调节蛋白聚糖和其他细胞外基质（ECM）的产生和降解能力，增加细胞对ECM的黏附，并有调节多种细胞因子的作用而直接参与肾小球硬化过程。

3.细胞因子直接介导肾脏血液动力学的改变

除前列腺素、血管紧张素等肾脏局部分泌的血管活性物质外，某些细胞因子如：胰岛素生长因子（IGF-I）IL-2，内皮细胞源性血管舒张因子（FDRF）等增加肾脏血流量（RPF）和肾小球滤过率（GFR），而EGF内皮素（ET）等则呈相反作用。

4.细胞因子与肾小球细胞、因子间的网络作用

细胞因子通过自分泌、旁分泌调节肾脏细胞的生长、肥大、增殖、合成和分泌ECM，在肾小球硬化发展过程中起重要作用。IL-1等细胞因子促进细胞间的黏附因子（ICAM-I）和血管细胞黏附因子（VCAM-I）的表达，进一步诱发肾小球巨噬细胞浸润、T细胞活化和间质小管病变。如肾脏局部分泌的血管紧张素Ⅱ、前列腺素E等血管活性物质，均为强烈的肾小球系膜细胞和肾小管细胞的有关分裂原，在肾脏代偿性肥大中起一定作用。细胞因子与肾脏细胞、细胞因子与细胞间的相互作用，可以呈连锁、协同、放大等复杂的生物学效应，在肾脏疾病进展中变化极为重要。

（三）内分泌激素在肾小球增生、肥大、硬化作用中的机制

人类肢端肥大症，糖尿病肾病早期，生长激素增多，均可呈现肾脏代偿性增大，肾脏的血流量和GFR增加。同时生长激素在肾小球代偿性肥大、硬化中起重要作用。如甲状旁腺激素，甲状腺素，垂体促肾脏生长因子，肾上腺激素，雄激素等在肾脏代偿性肥大作用也得到证实。

综上所述，肾小球内动力学的改变，肾脏局部生长因子、内分泌激素的产生，相应受体反应异常而导致的进行性肾小球损伤和硬化。这些机制并非孤立地发挥作用。前者可能通过后者发挥作用，后者有时可起加重前者的作用，而肾脏局部细胞因子和全身性内分泌激素共同又是一个复杂的网络系统。故肾小球疾病的进行性损伤硬化是多种因素造成的。

（四）肾小管间质病变与进行性肾小球损伤产生机制

在肾小球疾病发生发展过程中，无论是原发性肾小球疾病或继发性肾小球肾病，还是实验性肾炎模型的研究结果显示：肾小管的间质病变较肾小球病变，在进行性肾小球损伤、硬化变性和肾功能恶化病理机制的关系中更为密切。

肾小管间质病变与肾小球炎症进展中相互影响的机制有以下几种情况：

1.肾小管间质病变与肾小球硬化关系

在进行性硬化的肾小球内和纤维细胞性新月体内，有比较多的间质胶原，提示肾小管间质参与了肾小球进行性损伤。

2.在肾小球疾病发展中肾小管间质病变产生的机制

在肾小球疾病的发生发展中，常常伴有肾小管间质病变。反过来肾小管间质病变又对肾小球病变的进展恶化及预后有极为重要的影响，甚至是决定性作用。也有些学者认为，肾小球疾病其本身也可被看作是肾间质病变。经分析大致有以下几种机制：

由于肾小球致病后而导致肾小管供血不足，使肾间质炎症细胞浸润导致肾小管萎缩和肾小管间质纤维化。另外，引起肾小球病变的免疫反应，可累及或导致肾小管间质中有与肾小球内性质相同的免疫复合物沉积。肾小管基底膜（TBM）和间质血管有IgG、C3和小牛血清白蛋白（C-BSA）沉积，与肾小球内免疫复合物相同。肾小球和肾小管间质，可因性质不同或相似的循环免疫复合物沉积，或局部形成而致不同部位病变的可能。

另，当肾小球病变发生了高滤过、高灌注、高跨膜压时，发生大量蛋白尿而血流动力学改变时，肾小管间质内有C3、C5的沉积，并产生了肾小管间质病变，是导致残余肾，进行性损伤硬化的重要机制之一。

综上所述，肾小管间质病变导致肾脏功能受损的机制有三：其一，肾小管间质纤维化使肾小管间质毛细血管狭窄，血管血流阻力增加，引起肾小球血流量下降；其二，肾小管特别是近端肾小管萎缩，必然损伤肾小管功能，影响肾小球滤过率；其三，肾小管间质病变直接引起肾小球硬化或纤维化，新月体病变。

（五）脂质代谢异常促使肾小球进行性损伤的机制

脂质代谢异常与进行性肾小球硬化的关系，已引起了从事肾病学者的普遍重视。

肾小球硬化与动脉硬化发病机制及其高脂血症之间的关系有很多相同之处。经一系列动物实验研究结果证实，高脂血症与局灶性肾小球硬化及肾功能的损伤有密切关系。高脂血症是诱发和加重肾小球损伤的重要因素之一。

无论是食入过多的高胆固醇食物，或者是内源性高脂血症，特别是高胆固醇，低密度脂蛋白，可使组织内饱和脂肪酸增多，多聚不饱和脂肪酸减少，从而改变两者比例，导致一系列肾小球变化。脂质对系膜细胞有直接损伤作用。也可呈现LDL剂量依赖性的致死作用。在一定LDL剂量内，它可刺激系膜细胞增殖。

总之，高脂血症，特别是高胆固醇、低密度脂蛋白的代谢异常增高，对肾小球的损伤应引起高度重视。在治疗肾小球肾炎发现异常要及时纠正。

（六）细胞外基质与肾小球硬化关系

细胞外基质的大量积聚是肾小球硬化的重要标记。在肾小球硬化发病机制中具有重要意义。这种肾小球细胞外基底膜主要由Ⅳ胶原、层黏连蛋白、纤连蛋白等成分组成。

七、肾小球滤过膜损害的病理机制

肾小球滤过膜的损伤可由多种因素而致成，如，免疫损伤、感染、血管病变、毒素等病因的作用损伤而对蛋白质的通透性增高，从而引起蛋白尿（肾小球性蛋白尿）。这是肾小球疾病临床最重要的表现之一。尿蛋白量的多少与病变的严重程度并无平行关系。在慢性肾小球肾炎进展到晚期时，尿蛋白含量反而减少。

当血浆白蛋白通过肾小球毛细血管壁进入肾小球囊腔时。要通过三层结构，即肾小球毛细血管内皮细胞层、基底膜层和肾小球囊的脏层上皮细胞层（足突细胞）。其上覆盖有一层薄膜，此膜富含糖胺多糖并带阴电荷。在正常情况下，分子量大于460KD的物质不能通过滤过膜，分子量小于40KD的物质则可自由通过滤过膜。血清中含一些小分子量蛋白质，如β2-微球蛋白、溶菌酸、轻链二聚体或称本周蛋白等也能自由通过滤过膜。但这些滤过的小分子量蛋白质，又都在近曲小管被重吸收。当肾小管损伤时，这些小分子蛋白的重吸收发生障碍，尿中便出现这些小分子量蛋白质，被称为肾小管性蛋白尿。

肾小球性蛋白尿发生机制是：一是正常滤过膜通透屏障的破坏；二是电荷屏障的破坏，后者破坏时主要丢失白蛋白。因肾小球滤过膜富含带阴电荷的糖胺多糖，在正常情况下，带阴电荷的分子如白蛋白因糖胺多糖的静电排斥作用，滤过极少。如电荷屏障被破坏，白蛋白就可以被滤出。当肾小球滤过膜的基底膜受损时，则尿中出现白蛋白和球蛋白等大分子量蛋白质。

八、肾小球滤过率降低的机制

肾小球滤过率，指单位时间内两肾的超滤液量。正常成人每分钟滤过约125ml。GFR降低是肾功能障碍的重要发病环节。当肾小球滤过率降低时，可导致患者肾性氮质血症；少尿，夜尿增多；水电解质紊乱，酸中毒，尿毒症；水肿，胸腹水等临床表现。肾小球滤过率（GFR）降低原因很多，最主要有两种：其一，肾小球有效滤过压降低：有效滤过压=肾小球毛细血管血压-（肾小体囊内压+血浆胶体渗透压）。在正常情况下，毛细血管血压大于两种对抗力量之和。因此，保持了滤过作用的进行。当休克、失血等病理情况出现时，动脉血压急剧下降，肾小球毛细血管压也随即下降。因此，肾小球有效滤过压下降。另外一种情况，在肾尿路梗阻时，囊内压升高到一定程度，可使肾小球有效滤过压降低，或接近于零，此时肾小球滤过作用几乎可以完全停止。其二，由于肾小球的硬化、肾单位的丧失是慢性肾衰竭的主要病理特点之一。肾小球进行性损伤、肾单位进行性破坏、健康而有生理功能的肾单位逐步减少，尽管残存肾单位可以发挥代偿性过度滤过，但肾单位的丧失是在逐步不断增加的，这是肾小球滤过率降低的主要原因。此外，肾单位的丧失又可导致促红细胞生成素和1，25-（OH）2D3的减少，临床表现为贫血和骨病。

九、肾小管损害的机制

肾小管的损伤在慢性进行性肾功能障碍中是常见的，与肾小球损害是同时存在的，但只是在二者中损害程度不同。引起肾小管损害的原因及机制，大多是因为体内的代谢产物，如细菌、毒物、药物、内源性毒物（如多发性骨髓瘤、本周蛋白等）也可引起肾小管损伤。此外，有些激素如甲状旁腺素、抗利尿激素、醛固酮等对肾小管的功能有重要影响。当这些激素的分泌发生变化时，必然会使肾小管功能发生改变。这些肾毒性物质可引起严重的近曲小管坏死。从而导致急性少尿性肾衰竭。以肾小管损害为主的肾脏功能障碍，在早期往往仅有肾小管功能障碍，而没有肾小球的功能障碍。但在后期则可继发肾小球功能障碍。肾小管功能的损害在不同的段位可有不同的临床表现。

如近曲小管功能损害主要影响了重吸收功能，可影响导致肾性糖尿、磷酸盐尿、氨基酸尿、肾小管性蛋白尿，以及因碳酸氢盐重吸收障碍所引起近端肾小管性酸中毒；如果髓袢功能障碍，髓袢与尿液浓缩密切相关，髓袢功能障碍时，尿液浓缩发生障碍临床表现为多尿、低渗尿和等渗尿；如果远曲肾小管功能障碍，可导致酸碱平衡紊乱和钠钾代谢障碍。因远曲小管能排出H+、K+和NH+4与Na+交换，并保留碱储备而使尿液酸化；如果集合管段损害，集合管特别是在尿液浓缩过程中起重要作用。集合管功能障碍也是泌尿功能障碍的重要原因，如抗利尿激素能增加远曲小管和集合管对水的重吸收，为机体保存水和使尿浓缩。集合管的某些遗传或后天性损害，可使之对抗利尿激素的敏感而发生多尿，及肾性尿崩症；集合管在功能上和近曲小管有密切关系。肾小管各端的共能作用是相互协调配合的。肾小管的分泌和重吸收、浓缩功能对维持身体内环境的稳定起着重要的调节作用。其中包括水电解质，渗透压，酸碱平衡，血压等。因此，肾小管功能的障碍，将导致内环境的紊乱，反过来严重的水电解质、酸碱等紊乱也可引起肾小管损害。所以在肾小球疾病的治疗时，随时要注意防止合并肾小管的损伤及功能障碍。

十、肾脏产生生物活性物质的功能紊乱而致肾小球疾病的负效应机制

在正常的生理情况下，肾脏可产生和分泌肾素、激肽释放酶、前列腺素、促红细胞生长素、1，25-（OH）2D3等近十种激素和生物活性物质。

如肾脏病变时，可通过管球反馈调节机制，激活肾素-血管紧张素系统，使血浆肾素和血管紧张素水平均升高。血管紧张素Ⅱ可使肾内小动脉收缩，而使肾血流量减少。因激肽释放酶、前列腺素可扩张肾血管，在肾脏功能受损时，可使激肽释放酶、前列腺素合成发生障碍，而导致肾脏缺血，血压升高。

当肾脏器质性损害时，特别是在肾功能恶化状态下，由于Ⅰa羟化酶生成障碍，可使1，25-（OH）2D3的生成减少，甲状旁腺分泌增多，在慢性肾功能障碍时，高血磷也抑制了1，25-（OH）2D3的患者可出现骨骼生长发育障碍，发现肾性佝偻病、骨营养不良和骨质疏松症。当肾实质、肾单位减少时，促红细胞生成素分泌减少，因而出现肾性贫血。当肾脏受到损害时，促红细胞生成素的分泌不受缺O2的调节，因而产生减少，使贫血进一步加重。

十一、蛋白质代谢失常对肾病的影响

肾小球疾病患者的蛋白质代谢紊乱是一项很重要而常见的问题，而蛋白质代谢紊乱反过来对肾脏疾病及全身各系统组织的影响又是很严重的。即使是肾功能正常的患者，因蛋白质代谢紊乱，也可以出现致死的合并症。在肾脏疾病中，产生蛋白质代谢紊乱的根本原因在于肾小球毛细血管基底膜对血浆蛋白的通透性增加，关键的因素是严重的蛋白尿，导致蛋白丢失过多而引起低蛋白血症。随之可发生血容量改变、高脂血症、水肿、静脉血栓形成等一系列生理病理改变，出现相应的临床症状、体征、合并症。而大量蛋白尿又是使肾小球原有病理改变加重的因素。在临床中影响较大的是肾病综合征及肾衰竭两种病理过程。

在肾病综合征时，临床表现的主要是低蛋白血症，主要是因为尿中排出大量蛋白，有时可达20g/d或更多，其尿中的蛋白成分主要是白蛋白，因而造成低蛋白血症，此时的肾脏病患者常认为处于半饥饿状态，即营养不良特别是蛋白质营养不良。血浆白蛋白的绝对值减少1g，相当于组织蛋白减少30g。一般情况下病程长，每日尿中丢失蛋白多，血中蛋白降低更明显。但临床也常见到明显蛋白尿患者，血浆白蛋白的水平并不很低，主要与发病前的饮食状况、机体肌肉健壮程度、每日摄入量及肝脏功能是否正常等有关。另外，血浆白蛋白降低，与蛋白质分解代谢增加也有关系。当肾病综合征患者大量丢失白蛋白时，被肾小管重吸收的相当多数量的白蛋白被分解，当肾小球损伤越重，丢失蛋白越多的情况下，而被肾小管重吸收的蛋白分解增加越多。

十二、维生素类代谢失常对肾脏疾病的影响

维生素类是维持机体生命活动过程中所必需的一类有机物质。虽然机体对这类物质的需要量很小，但由于体内不能合成，人体必须从食物中摄取。已知许多维生素都参与辅酶的合成，故对调节机体的物质代谢过程起着十分重要的作用。在肾脏病尤其在肾功能不全及进行透析治疗时，大部分维生素是缺乏的。在维生素类缺乏的情况下。可加重肾病的发展及其他脏器组织病理改变。维生素缺乏原因有：摄入不足；限制食品的种类；吸收不良；消耗丢失过多等因素有关。

（一）脂溶性维生素类代谢失常对肾脏病的影响

包括维生素A、维生素D、维生素E。

1.维生素A

维生素A缺乏可导致免疫功能低下，对肿瘤免疫监视差，并易发生感染。当肾衰竭时，维生素A在体内蓄积。维生素A在肾衰竭患者体中蓄积是由于肾脏排泄功能减退，即使血液透析患者也不易排出，所以临床上应予重视。在该情况下，不应再补充维生素A。维生素A在体内蓄积过多可引起食欲下降，皮肤色素沉着，皮肤干燥及脱发，还可引起钙和骨代谢异常，加重肾性骨病，表现为成骨细胞活性降低，骨质疏松，骨皮质及骨小梁增厚变粗，密度增高，互相融合，骨膜溶解，直接造成骨的破坏和吸收。

2.维生素E

维生素E的生理功能不仅与生殖功能有关，还有免疫增强作用，使抗体合成诱导淋巴细胞增殖转化，并刺激白介素-2和干扰素产生。因此，维生素E能增强人体对感染的抵抗，阻遏肿瘤发生。在慢性肾衰竭时，因摄入不足，吸收不良，或消耗过多而致维生素E缺乏。维生素E缺乏是慢性肾衰时发生肾性贫血的原因之一。如果在慢性肾功衰竭患者发生维生素E缺乏时，应适当补充维生素E 300mg/d，以使维生素E维持在正常水平。

3.维生素D

详见第一章第六节（肾脏内分泌功能）。

（二）水溶性维生素类失常对肾脏病的影响

包括维生素B6、维生素C、维生素B12及叶酸。

1.维生素B6

维生素B6对机体的蛋白质代谢和脂类代谢具有重大作用。在利用代谢后，大部分经肾尿排出体外。维生素B6为血红蛋白生成的必需辅酶。维生素B6缺乏时还会出现消化功能障碍。胰腺腺泡细胞分泌胰酶下降，使消化吸收营养不良加重，临床表现如食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等。当维生素B6缺乏易出现高脂血症，其机制维生素B6可抑制血清总胆固醇升高，能促进亚油酸转变为花生四烯酸，而后者可促进胆固醇氧化胆酸，从而使血中胆固醇降低。而在慢性肾衰竭患者中，易发生维生素B6缺乏，其原因主要是天门冬氨酸转氨酶、谷草转氨酶等活性均下降，因维生素B6是这些酶的辅酶。因尿毒症毒素对以上酶活性有抑制，所以70%以上尿毒症患者有维生素B6缺乏症，故应注意对尿毒症患者的维生素B6的补充。

2.维生素C

维生素C是一个重要的水溶性维生素。维生素C的生理功能十分广泛，它在生理作用中具有重要影响，有促进肠道铁的吸收、促进胆固醇代谢、增强肝功能、增强机体抵抗力、增强心肌收缩力、抗过敏等作用。但近年临床报道，长期大量服用维生素C可产生继发性高草酸盐尿症，沉积于身体各器官，引起炎症、纤维化、心脏传导阻滞、间质性肾炎、肾结石、肾钙化、关节炎及软骨钙化等。对有肾功不全者，可加速肾功能快速恶化。慢性肾衰竭患者，继发性高草酸血症，应引起重视。所以，在肾脏疾病发生时，补充维生素C应谨慎掌握剂量。在肾衰透析时，因为草酸盐不易从透析膜通过。此时，如需补充维生素C时，加补维生素B6对于降低患者的草酸含量有一定的效果。

3.维生素B12及叶酸

维生素B12在胃肠道吸收过程中需要一种糖蛋白，称为内因子。维生素B12只有和这种糖蛋白结合后，才能透过肠壁被吸收，进入血液后大部分被肝脏贮存。主要从尿中排出，也有部分从胆汁排出。维生素B12与叶酸的生理作用是相互关联的。体内在慢性肾衰竭患者行血液透析时，若使用常规透析器，因B12分子量大，不易被透出，在水溶性维生素中，它是唯一不能被透出体外的，故体内B12水平常偏高。因此，在不应用促红细胞生成素时，慢性患者与透析患者，无必要补充维生素B12，而只需补充叶酸。

在慢性肾衰和透析患者中约10%存在叶酸缺乏。患者每透析一次要缺叶酸37.3µg，血透患者血清和红细胞内叶酸含量常下降。在患者接受促红细胞生成素治疗时，如果需要对叶酸的增加补充时，5mg叶酸的每日足够满足治疗需要。临床特别要注意过量补充叶酸时，可以出现乏力、易怒、头痛、失眠、恶心呕吐等症状。