二、定量参数模型

通过对比剂流入的T₂或T₁效应来计算出病灶的血流灌注信息，也是DCE-MRI序列所获得的重要定量模型。灌注模型主要反映大血管的灌注信息，而后面的渗透性模型更多地反映了毛细血管的微循环或微血管通透性信息。

灌注模型一般只需分析对比剂的首过（first pass）信息，因此对于灌注信息，扫描对比剂到达后2min之内的时间就已经足够。另外，灌注模型一般假设对比剂没有从血管中渗出或漏出，即从动脉中流入的对比剂和从静脉中流出的对比剂是等量的。这两点也是它和渗透性模型间的最主要差别。

灌注模型中最重要的定量参数包括血流量（blood flow，BF），血容量（blood volume，BV），平均通过时间（mean transit time，MTT）等。中心容积定律（central volume principle）反映了血流量、血容量和平均通过时间之间的关系：

灌注模型一般有两种计算方法：最大斜率法和去卷积法。两者的假设条件不同，算法有差别，各有优缺点。最大斜率法中，假设对比剂达峰时还没有任何对比剂从静脉中流出。这样，血流=组织中最大增强斜率/动脉中最大浓度。而在去卷积法中，需要确定脉冲剩余函数（impulse residue function，IRF），血流量可以由IRF的峰值得到，血容量BV等于IRF下曲线面积，MTT由BV/BF得到，与实际的血流动力学相近。

T_max参数，是去卷积后的响应函数IRF达到峰值的时间，在脑灌注应用较多。

定量分析的前提是，需要将MRI的信号强度转化为对比剂在组织或血管中的浓度。CT中碘对比剂浓度和CT值呈线性关系，因此可直接使用CT值计算。但磁共振与CT不同，钆对比剂浓度和T₁信号强度并不是线性关系。一般是通过多翻转角采集获得感兴趣的初始T₁值，通过注入对比剂后的增强T₁值和初始磁化率，计算对比剂浓度。如果不进行多翻转角T₁值的采集，只能假设整个扫描范围内具有均匀的初始T₁值，对比剂浓度与信号强度是线性关系，才能得到准确的造影剂浓度。

Tofts模型是DCE-MRI分析中最早出现的药物动力学模型，1979年由Tofts，Kermeade等提出。1984年又增加了血管内容积v_p，形成了Tofts双室模型^[25]，至今仍广泛应用。其他的部分模型也是对Tofts模型的优化或简化，因此理解Tofts模型是深入理解DCE-MRI模型的基础。

室是药物动力学分析中的基本概念，代表一个均一的空间，对比剂分布均匀。各室之间存在水和对比剂的交换，这种交换包括跨膜转运、被动扩散及主动转运（载体转运）。磁共振的钆对比剂，由于是小分子量物质，被动扩散是最主要的交换过程。这种扩散取决于不同室之间的浓度差以及膜的通透性，并且是一个双向可逆的过程（图2-8）。

图2-8　几种典型的DCE-MRI药物动力学模型示意图

在单室Tofts模型中，只考虑细胞外血管外空间（EES）一个室，即v_e。在双室模型中，包括血浆内容积v_p和EES容积v_e两个室，两室间交换的过程决定了双室Tofts模型。

Tofts单室模型可以由以下公式表示：

其中C_tiss（t）代表t时刻组织中的对比剂浓度，K^trans代表对比剂由血管内进入到EES的外渗速率，k_ep代表对比剂从EES到血浆内的回流速率，C_p（t）代表t时刻血浆内的对比剂浓度，∗代表进行卷积运算。而EES的容积v_e，可以通过K^trans和k_ep两个参数计算获得：

单室模型是最简单的模型之一，如果血管内容积比较小则可忽略，即适用单室模型。

该模型的公式为

与单室模型相比，双室模型增加了血管内容积v_p，从而更全面地反映了钆对比剂在组织内的药物动力学情况（图2-9）。

图2-9　Tofts双室模型示意图

经静脉注射对比剂后，对比剂首先均匀分布于血管内；随后通过血管内皮细胞，渗透到细胞外间隙；对比剂从血管渗透到细胞外间隙的速率，定义为 K ^trans；对比剂从细胞外间隙回流到血管内的速率，定义为 k _ep。血管内对比剂的体积百分比为 v _p，细胞外间隙对比剂的百分占比为 v _e

一般情况下，K^trans受血管渗透性和血流两个因素的影响，当血流受限时，K^trans由血管的渗透性决定；相反，在血管渗透性一定的情况下，K^trans更多地反映了血流的情况。

Patlak模型可以认为是简化的双室模型，即从EES到毛细血管内的回流速率k_ep被忽略，这个假设在低渗透性或者首过（回流还未开始）模型时是合理可行的^[27]。

在评价神经系统疾病，尤其是血脑屏障（BBB）的破坏中，Patlak模型有独特的优势。血脑屏障正常情况下是致密的，对比剂不会穿过BBB进入正常组织内。一旦血脑屏障受到破坏，会导致对比剂大量渗出，形成较大的细胞外间隙v_e和较少的回流，或者说v_e的限制效应可以被忽略，从而大大简化模型。

Exchange模型中组织的时间浓度曲线是由动脉输入函数和组织响应函数卷积得到的：

其中F_p是血流量，C_A（t）是动脉输入函数，而R（t）是组织的响应函数，H_LV是红细胞在血浆中所占的比例常数。组织的响应函数受到血流F_p、渗透性参数PS、血管内容积v_p、细胞外血管外（EES）容积v_e的影响。

Exchange模型有四个参数：F_p，PS，v_p和v_e，比通常的双室Tofts模型多出血流 F_p这个参数，相对来说模型更为复杂。

它的优点是拟合结果比双室Tofts模型更接近于真实的时间浓度曲线，而且可以单独分析F_p参数的诊断效果；缺点在于模型更复杂，对于信噪比不好或者时间分辨力不够的数据，会导致拟合错误而结果不稳定，所以一般只用于时间分辨力较高、图像质量较好的体部数据。

而双输入模型更增加了动脉供血比例（HPI）这个参数，参数更多拟合效果会更好，但参数过多，会增加复杂度，产生过度拟合的问题。所以需要根据扫描图像的质量，信噪比，时间分辨力等信息综合考虑使用什么模型进行分析。

动脉输入函数会受部分容积效应影响，并且在时间分辨力或者信噪比较低的情况下，动脉输入函数只能是实际动脉情况的近似值。采用这样的动脉输入函数，一般会得到相对偏高的渗透速率K^trans。因此，Yankeelov等提出了Reference Region模型（图2-10）^[28]，它使用参考区域（reference region，RR）代替动脉输入函数，而得到感兴趣组织（tissue of interest，TOI）相对于参考区域的渗透性参数。

图2-10　Reference Region模型

（A）Reference Region模型的示意图。对比剂从毛细血管渗透到参考区域的速率是 K ^transRR，回流速率是 k _epRR。对比剂从毛细血管渗透到兴趣组织（TOI）的速率是 K ^transTOI，回流速率是 k _epTOI。（B）乳腺DCE-MRI增强图像和（C）相应的时间浓度曲线

通常选择肌肉作为参考区域，这样能得到相对较平滑的曲线，并且这种模型对于时间分辨力的要求不高，甚至30~40秒/帧的时间分辨力^[29，30]，也能保证结果的准确性。

肝是典型的双血供器官，由肝动脉和门静脉同时供血，一般情况下，门静脉供血比例为80%~85%，肝动脉供血比例为10%~15%。因此，肝的灌注和DCE-MRI模型就需要考虑到双血供的特点。

肝灌注和动态增强模型，可分为以下类型：

单血供模型假设肝主要由肝动脉供血，而双血供模型假设全肝同时由肝动脉和门静脉来供血。一般情况下，双血供模型更符合生理情况，但更为复杂。而单血供可提供特定情况下的简化方案，例如，肝肿瘤主要由肝动脉供血，可以采用单血供模型进行。

单室模型只包含血管内空间，而不考虑对比剂在血管内和细胞外间隙之间的互相渗透。正常肝可简化为单室模型（图2-11A），因为正常肝的肝血窦和窦周间隙能自由进行对比剂的交换。但是在肝肿瘤和肝硬化病人中，双室模型则更能反映肝损害后的微循环情况。

图2-11　肝双血供单室模型（A）与双血供双室模型（B）示意图

F _A：肝动脉血流（hepatic arterial flow）　F _PV：门静脉血流（portovenous flow）　PS：血管表面通透性（permeability-surface）

简单双室模型可以给出K^trans，k_ep，v_e，v_p等参数，而双血供模型中，还可以提供肝动脉指数（hepatic artery fraction，HPI），其中0<HPI<1；而在单血供模型中，HPI=1，或者说动脉输入函数完全由肝动脉构成。

双血供Exchange模型，与单血供Exchange模型一样，组织的时间浓度曲线是由动脉输入函数和组织响应函数卷积得到，但是在双血供模型中，动脉输入由肝动脉和门静脉共同组成，这样也增加了一个HPI变量（0<HPI<1）。

对于正常肝的灌注或DCE-MRI，可以使用双血供单室模型。而对于肝癌和肝硬化，必须采用双室模型，一般多用双血供模型，也可使用单血供模型。

双血供模型由于复杂度更高，并且受肝动脉和门静脉曲线的影响较大，这样对于数据扫描的要求更高。在进行数据分析时，也要注意观察肝动脉和门静脉曲线的拟合效果，才能保证结果的可靠性。而单血供模型相对简单、稳定，虽然不能完全显示肝的生理特点，但是可以在数据有限的情况下使用。