第一节　结构类型与理化性质概述

一、结构类型

天然产物虽然数量繁多、结构复杂，但都是植物或微生物等生物体通过众多酶参与生物合成形成的。通过对它们生物合成途径的研究，发现这些天然产物多按照一定的基本结构单元以不同的方式组合而成（表2-1）。这些特定的C2、C5、C6-C3、C6-C3-C6等单元，通过不同的途径合成不同骨架的天然产物。如由C2单位经醋酸-丙二酸途径（acetate-malonate pathway，AA-MA）或聚醋酸途径（polyacetic acid pathway）生成脂肪酸类（fatty acids）、酚类（phenols）、蒽醌类（anthraquinones）等；由C5单位经甲戊二羟酸途径（mevalonic acid pathway，MVA）合成萜类化合物（terpenoids），再如经莽草酸途径（shikimic acid pathway）合成的C6-C3类化合物，多具有芳环上连有丙基的基本骨架，如桂皮酸（cinnamic acid）衍生物、香豆素类（coumarins）、木脂素类（lignans）等。因而从生物合成途径出发，常见的天然产物根据结构母核不同可分为醌类（quinonoids）、苯丙素类（phenylpropanoids）、黄酮类（flavonoids）、萜类（terpenoids）、甾类（steroids）、生物碱类（alkaloids）等。同时几乎所有的天然产物都可以与糖或糖的衍生物形成苷（glycoside），所以上述不同结构类型的天然产物又可能以苷和苷元两种形式存在于自然界。

除上述常见的传统天然药物外，还有一些之前研究认识不多或来源相对小众的天然化学成分，如来源于植物的鞣质（tannin）、苯乙醇（phenylethyl alcohol）、炔醇（acetylene alcohol）、神经酰胺（ceramide）等，也是天然产物中的重要生物活性物质和结构类型。另外，微生物和海洋生物的巨大宝库也逐渐为人们所发掘，骨架新颖且结构多样的天然产物不断被发现，如聚醚类（polyethers）、多肽类（peptides）、大环内酯类（macrolides）、非典型的生物碱类等。它们与前述经典天然产物的结构类型有较大区别且生物活性丰富，正在逐渐引起人们的关注与研究。

另一方面，上述不同类型的天然产物又可能具有相同的特殊官能团，这些官能团的种类、位置、数量等又会对化合物本身的化学性质有很大影响，有时候我们也从结构特点出发把它们归为一类。如具有内酯结构的化合物，因内酯结构可在稀碱液中水解，其盐溶液经酸化又闭环恢复为内酯。这一特殊性质在含有此官能团的天然产物提取分离、结构修饰等研究中具有重要意义，所以也将含内酯结构的化合物统称为内酯类化合物。羧基、酚羟基等具有酸性的官能团在天然产物中也非常常见，如蒽醌、黄酮类化合物等，常称为酸性化合物。这些天然产物因具有一定酸性，且化学性质活泼，在研究过程中应特别注意，同时亦可合理利用。例如利用羟基蒽醌的酸性强弱不同，采用pH梯度萃取法对该类化合物进行分离；利用黄酮类化合物的强酸性使其溶于碳酸钠水溶液中而应用于该类化合物的鉴定。

二、理化性质

虽然天然产物结构复杂多变，每一个分子也都具有独特的物理化学性质，但相同结构类型的天然产物往往具有一些相同或相似的理化性质。归纳不同结构类型天然产物的理化性质共性，对我们了解具体类型化合物的性质和开展初步研究具有非常重要的作用。在天然产物研究过程中，我们经常关注的理化性质包括化合物的性状、溶解性、酸碱性、显色反应等，同时也注意一些化合物的特殊性质，如单糖的构型构象、三萜皂苷（triterpenoid saponins）的发泡性等。

1.性状

性状是指化合物的存在形式（粉末、油状、结晶）、颜色、味等，是其基本性质，但也可以提示化合物类型。如醌类化合物随着酚羟基等助色团取代的增加，其颜色逐渐加深，呈黄色、橙色、棕红色以至紫红色等，黄酮类化合物也可根据颜色判断其种类；而挥发油大多为无色或略带淡黄色，但其多具有香气或其他特异气味，有辛辣灼烧的感觉，可在常温下自行挥发而不留任何痕迹，成为其鉴定的重要标志；萜类化合物具有易结晶的性质，二萜（diterpenoids）和倍半萜（sesquiterpenoids）多为结晶性固体，但三萜皂苷大多为无定形粉末，常具有吸湿性。

2.溶解性

溶解性是天然产物的重要基本理化性质之一，直接关系到天然产物的提取分离、结构鉴定和生物活性研究等各个方面。不同类型天然产物的溶解度差异也较大，总体而言：季铵型生物碱为离子型，是水溶性的；糖类、氨基酸、蛋白质也为水溶性化合物；皂苷、强心苷（cardiac glycosides）、糖苷类因糖基取代是亲水性的；游离生物碱，黄酮、蒽醌等苷元，挥发油等是亲脂性的。只有首先了解不同类型化合物的溶解性，我们才能有针对性地有效开展相关工作。例如在药材水提取浓缩液中可以通过加入数倍量高浓度乙醇（水提醇沉法），以沉淀形式除去多糖、蛋白质等水溶性杂质；或在乙醇提取浓缩液中加入数倍量水稀释（醇提水沉法），放置以沉淀形式除去树脂、叶绿素等水不溶性杂质。又比如利用萃取法提纯天然产物时，通常利用石油醚、四氯化碳等萃取挥发油，而利用正丁醇萃取皂苷，这是因为我们知道皂苷类化合物由于糖基取代使其亲水性增强，而挥发油一般缺乏亲水性官能团，亲脂性强。

3.酸碱性

我们在关注天然产物溶解性的同时，也要考虑酸碱性及其强弱，因为它也影响着天然产物的提取、分离及鉴定。例如生物碱多数有碱性，能与酸结合成盐，因此可用酸提碱沉法进行提取；与生物碱相反，黄酮类、醌类化合物多具有酚羟基而显酸性，其酸性强弱与结构中所含酚羟基的数目及位置有关，我们可以利用其酸性强弱的不同采用pH梯度萃取法进行分离，方法简便，效果较好。

4.其他性质

天然产物的显色反应、沉淀反应等也多用于提取、分离及鉴定工作，如醌类化合物由于其氧化还原性质及分子中的酚羟基可发生多种显色反应，如Feigl反应、无色亚甲蓝显色反应等；三萜类化合物在无水条件下，与强酸（硫酸、磷酸、高氯酸）、中等强酸（三氯乙酸）或路易斯酸（三氯化铝、三氯化锑）作用，会产生颜色变化或荧光，皂苷的水溶液可以和一些金属盐类（如铅盐、钡盐、铜盐等）产生沉淀。

三、主要提取分离原理

分离纯化天然活性成分是从自然界寻找和发现天然药物首先要解决的问题，也是天然药物化学研究中工作量最大的部分。如何快速有效地将化学成分从研究对象中提取、分离、纯化出来，一直是天然药物化学基础研究和工业生产中的一个重要问题。在天然药物化学发展的初期，主要是通过经验的积累和传承，如中药的水煎和药酒。但随着科学技术的发展，特别是分离科学、色谱技术的不断进步，现代天然药物化学提取分离已形成了很好的理论和技术体系。下面对常用的提取分离原理做简要概述。

1.相似相溶原理

相似相溶原理是天然产物提取过程中最常用的基本原理，运用不同提取方法绝大多数天然产物均可通过选择极性相似的溶剂而从药材中提取出来。不同天然产物的结构直接影响了它们的亲水性和亲脂性程度。图2-1列出了官能团的极性大小顺序。一般来说，分子中官能团的极性越大或极性官能团数目越多，则整个分子的极性就越大，亲水性就越强；反过来，若分子非极性部分越大或碳链越长，则极性越小，亲脂性越强。所以天然产物中的萜类、甾体等脂环类及芳香类化合物因极性较小，易溶于氯仿、乙醚等亲脂性溶剂中；而含羧基、羟基等大极性官能团的化合物及糖苷、氨基酸等成分则极性较大，易溶于水及含水醇中。

2.溶解度差异原理

根据溶解度差异进行分离纯化是天然产物分离过程中最常用的基本原理之一。我们可以在溶液中加入另一种溶剂以改变混合溶剂的极性，使一部分物质沉淀析出从而实现分离，如在皂苷乙醇浓缩液中加入数倍量乙醚或丙酮而使皂苷沉淀析出，从而得以纯化和精制。对于酸性、碱性或两性有机化合物来说，常通过加入酸、碱等物质来调节溶液的pH，改变分子的存在状态（游离型或解离型），从而改变被分离物质的溶解度而实现分离，如结构中含有酚羟基、羧基等显酸性的化合物就可用碱液进行提取，再酸化使其沉淀析出，如醌类、黄酮类化合物。酸性或碱性化合物还可以通过加入某种沉淀试剂使之生成水不溶性盐而沉淀析出，例如酸性化合物可生成钙盐、铅盐、钡盐等；生物碱等碱性化合物，可与苦味酸生成有机酸盐，或与磷钼酸、雷氏盐等生成无机酸盐。

3.吸附原理

吸附原理在天然药物化学成分分离及精制操作中应用十分广泛，可分为物理吸附、化学吸附及半化学吸附。物理吸附也称为表面吸附，吸附与解吸附过程可逆且可快速进行，故在实际工作中应用最为广泛，如采用硅胶、氧化铝及活性炭为吸附剂的吸附色谱，其基本规律为“极性相似者易于吸附”，因此极性大小是影响物理吸附过程的主要因素。化学吸附，如黄酮等酚酸性物质被碱性氧化铝吸附，或生物碱被酸性硅胶吸附等，因具有选择性，吸附十分牢固，有时甚至不可逆，应用较少。半化学吸附，如聚酰胺对黄酮类、醌类等化合物的氢键吸附，力量较弱，介于物理吸附和化学吸附之间，也有一定应用。

4.解离性

具有酸性、碱性和两性官能团的化合物通常在水溶液中以电离状态存在，解离性具有一定差异，根据此性质可采用离子交换法和电泳法进行分离。离子交换法以离子交换树脂作为固定相，以水或含水溶剂作为流动相，当流动相流过交换柱时，溶液中的中性分子及与离子交换树脂交换基团不能发生交换的离子将通过柱子从柱底流出，而可交换的离子则与树脂上的交换基团进行离子交换而被吸附，随后改变流动相条件，并用适当溶剂将其从柱上洗脱下来，即可实现物质的分离。

5.分子量差异

根据天然产物的分子量差异进行分离也是常用的分离原理之一。常用的有膜分离法、凝胶过滤法、凝胶柱色谱法、超速离心法等。膜分离法、凝胶过滤法是利用半透膜的膜孔或凝胶的三维网状结构的分子筛过滤作用而进行分离的；凝胶柱色谱法则是将不同类型的凝胶固定相装成色谱柱，以不同溶剂洗脱进行分离；超速离心法则利用溶质在超速离心作用下具有不同的沉降性或浮游性而得到分离。